癌癥是當前世界上最嚴重的社會健康問題之一。合成致死是一種非常好的癌癥治療策略。2014年，FDA批準Olapaib用于治療既往接受過兩次以上治療且攜帶種系BRCA突變的晚期卵巢癌患者，它是一種靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌癥療法，也是一種成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物。

PARP-1主要的生物功能是參與單鏈DNA斷裂（single-strand DNA breaks,SSBs）的損傷修復過程，BRCA主要的生物功能是參與雙鏈DNA斷裂（double-strandDNA breaks，DSBs）的損傷修復過程。而當兩個修復過程均被抑制時，DNA修復過程會受到阻滯從而積累更多的斷裂DNA，最終引起細胞死亡。

鄰苯二甲酰亞胺衍生物通常呈現多樣的生物活性，因此近年來針對鄰苯二甲酰亞胺分子的結構修飾被廣泛研究。酰亞胺氮上取代的衍生物是鄰苯二甲酸酐與伯胺類化合物的縮合分子，他們可以作為新生血管生成抑制劑和免疫調節(jié)劑。

PARP-1抑制劑通常是胺甲酰化苯并雜環(huán)衍生物，苯甲酰胺是抑制該酶必不可少的活性結構。NMS-P118是一種有效的、具有口服活性、高度選擇性的PARP-1抑制劑，具有良好的藥物吸收和藥物動力學特性，對PARP-1的選擇性比對PARP-2高150倍。因此，我們基于PARP-1抑制劑NMS-P118設計以N-取代鄰苯二甲酰亞胺-4-甲酰胺為母核（Chart 1）的一系列化合物。

Brca1/2突變型的癌細胞系會對PARP-1抑制劑非常敏感，這是因為Brca1/2缺陷時同時抑制PARP-1會引起合成致死，促進癌細胞死亡。因此本文采用Brca2突變型胰腺癌細胞系Capan-1和Brca1/2非突變型的乳腺癌細胞系MDA-MB-231對化合物的活性進行測試。

N-取代鄰苯二甲酰亞胺-4-甲酰胺母核是作為PARP-1抑制劑一類全新的骨架，專業(yè)的化工廠家以1,2,3-苯三甲酸（1）為原料，在加熱條件下進行分子內脫水得到3-羧酸鄰苯二甲酸酐（2）；2分別與不同取代伯胺胺解，得到N-取代鄰苯二甲酰亞胺-4-羧酸衍生物（3a~3s）；后者再與氨發(fā)生酰胺縮合反應得到N-取代鄰苯二甲酸亞胺-4-甲酰胺（4a~4s）。

采用MTT法研究化合物4對胰腺癌細胞系Capan-1和乳腺癌細胞系MDA-MB-231的抗癌活性，最終得出化合物4r：Capan-1半數抑制濃度為0.19μM，其活性比NMS-P118好，與Olaparib相當。該系列化合物同時表現了對Brca2突變型細胞系的抑制作用，表明其作為PARP-1抑制劑具有進一步的開發(fā)的價值。